Casi di grado 2, grado 3 e grado 4 sono stati riportati, rispettivamente, nel 6,7% (30/448), 15,4% (69/448) e 1,8% (8/448) dei pazienti. Per somministrare la dose totale al paziente, può essere necessario più di un flaconcino di OPDIVO concentrato. Meccanismo . I dati sui pazienti con SCCHN e melanoma adiuvante di età pari o superiore a 75 anni sono troppo limitati per poter trarre delle conclusioni su tale popolazione. NE = non stimabile. Vedere paragrafo 4.8 per informazioni sulle modalità di segnalazione delle reazioni avverse. Una sospensione graduale rapida può portare ad un peggioramento o al ripresentarsi della reazione avversa. Il ruolo della molecola PD1 nel sopprimere l’immunità anti-tumorale e il meccanismo d’azione del Nivolumab … Quando nivolumab 1 mg/kg è stato somministrato in associazione ad ipilimumab 3 mg/kg la CL di nivolumab è aumentata del 29% e la CL di ipilimumab è aumentata del 9%, questo non è stato considerato clinicamente rilevante. Entrambi i bracci di trattamento che prevedevano nivolumab hanno dimostrato tassi di risposta obiettiva più elevati rispetto a ipilimumab, indipendentemente dai livelli di espressione del PD-L1. Le seguenti reazioni avverse immuno-correlate sono state riportate in meno dell’1% dei pazienti trattati con nivolumab in monoterapia o nivolumab in associazione ad ipilimumab nell’ambito di studi clinici condotti con dosi e su tipi di tumore diversi: pancreatite, uveite, demielinizzazione, neuropatia autoimmune (incluse paresi facciale e del nervo abducente), sindrome di Guillain-Barré, miastenia gravis, sindrome miastenica, meningite asettica, encefalite, gastrite, sarcoidosi, duodenite, miosite, miocardite e rabdomiolisi. È un anticorpo monoclonale IgG1κ interamente umano approvato nel 2011 dalla FDA per il trattamento del melanoma avanzato (metastatico o inoperabile) in soggetti adulti e sui quali siano state provate altre terapie. Se si sospetta un’infiammazione acuta della tiroide deve essere presa in considerazione la somministrazione di corticosteroidi equivalenti ad una dose di 1-2 mg/kg/die di metilprednisolone. Opdivo – Nivolumab: Scheda Tecnica e Prescrivibilità, Iqymune: Scheda Tecnica e Prescrivibilità, acetilcisteina: Scheda Tecnica e Prescrivibilità. Benchè lo stato ECOG, il tasso di filtrazione glomerulare (GFR) al. In caso di sospette reazioni avverse immuno-correlate, devono essere effettuate delle valutazioni adeguate per confermare l’eziologia o per escludere altre cause. Al miglioramento, la somministrazione di nivolumab in monoterapia può essere ripresa dopo la sospensione graduale dei corticosteroidi. Tabella 25: Efficacia per espressione del PD-L1 sulle cellule tumorali e sulle TAIC (CA209141), OS medianaa (mesi) PFS medianaa (mesi) ORR (%) HRb (95% IC) HRb (95% IC) (95% IC)c, 47 terapia a scelta dello sperimentatore), 14 terapia a scelta dello sperimentatore). Una analisi aggiornata dell’OS è stata eseguita quando tutti i pazienti avevano un follow-up minimo di 24 mesi (vedere fìgura 11). La randomizzazione è stata stratificata in base allo stato PD-L1 del tumore ed allo stadio M (M0/M1a/M1b versus M1c). ), ──∆─── Nivolumab (eventi: 71/171), mediana e 95% IC: N.A. Uno dei casi di polmonite di grado 3 è peggiorato in un periodo di 11 giorni ed ha avuto un esito fatale. Ogni mL di concentrato contiene 10 mg di nivolumab. Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG Plaza 254, Blanchardstown Corporate Park 2 Dublin 15, D15 T867, EU/1/15/1014/001 EU/1/15/1014/002 EU/1/15/1014/003. Non sono stati riportati casi di, grado 4 o 5. b Dati instabili a causa della limitata durata della risposta per la Coorte B risultante dalla censura. – – -- – – Dacarbazina (eventi: 96/208), mediana e 95% IC: 10,84 (9,33; 12,09), Il beneficio osservato in termini di OS è stato dimostrato in maniera consistente nei sottogruppi di pazienti inclusi performance status ECOG al basale, stadio M, storia di metastasi cerebrali, e livello di LDH al basale. di 2,3 mesi (range: 0,0-18,2). La CL di nivolumab nei pazienti con cHL è stata del 32% circa più bassa di quella nei pazienti con NSCLC. Nei pazienti trattati con nivolumab in monoterapia, l’incidenza di diarrea, colite o movimenti intestinali frequenti è stata del 13,1% (339/2578). Sulla base del modello dose/esposizione che valuta l’efficacia e la sicurezza, non vi sono differenze clinicamente significative nell’efficacia e nella sicurezza tra una dose di nivolumab di 240 mg ogni 2 settimane o 3 mg/kg ogni 2 settimane. Un flaconcino da 10 mL contiene 100 mg di nivolumab. Il tempo mediano all’insorgenza di queste endocrinopatie è stato di 1,9 mesi (range: 0,0-22,3). farmaci antivirali meccanismo d'azione. I risultati di efficacia per i pazienti a rischio intermedio/sfavorevole da un’analisi primaria (follow-up minimo 17,5 mesi) sono mostrati nella Tabella 19. Probabilità di sopravvivenza libera da progressione, Figura 2: Sopravvivenza libera da progressione (CA209067), Sopravvivenza libera da progressione valutata dallo sperimentatore (mesi) Numero di soggetti a rischio. In questi studi non sono stati riportati casi di grado 4 o 5. I gruppi “numerose” e “intermedie” sono stati combinati per definire il gruppo “abbondanti”. In base alla severità della reazione avversa, nivolumab o nivolumab in associazione ad ipilimumab deve essere sospeso e devono essere somministrati i corticosteroidi. Gli ORR erano del 17% (95% IC: 8,4; 29,0) per nivolumab e dell’11% (95% IC: 2,4; 29,2) per la chemioterapia nel sottogruppo con mutazione BRAF positiva e del 30% (95% IC: 24,0; 36,7) e del 9% (95% IC: 4,6; 16,7), rispettivamente, nel sottogruppo BRAF ‘wild-type’. Le differenze tra i due gruppi di trattamento contenenti nivolumab sono state valutate in maniera descrittiva. Nivolumab deve essere interrotto permanentemente in caso di qualsiasi reazione avversa severa immuno-correlata ricorrente ed in caso di qualsiasi reazione avversa immunocorrelata che mette in pericolo la vita. Ogni braccio laterale della “Y” presenta dei siti di legame specifici che incastrano l’antigene, permettendo così l’attivazione dell’anticorpo. Si raccomanda di continuare il trattamento con nivolumab o nivolumab in associazione a ipilimumab ai pazienti clinicamente stabili con iniziale evidenza di progressione di malattia fino a che la progressione di malattia venga confermata. La. La maggior parte delle reazioni erano da lievi a moderate (grado 1 o 2). k Anemia è un termine composito che include, tra le altre cause, anemia emolitica ed anemia autoimmune. Dopo un follow-up di 28 mesi l’OS mediana non era stata raggiunta in nessuno dei bracci contenenti nivolumab indipendentemente dallo status di BRAF. Il nivolumab, invece, ha dimostrato di essere più efficace della chemioterapia a base di taxotere in tutti i pazienti, a prescindere dalla espressione del biomarcatore, ma dopo la chemioterapia a base di platino. Al miglioramento, la somministrazione di nivolumab o di nivolumab in associazione ad ipilimumab può essere ripresa dopo la sospensione graduale dei corticosteroidi, ove necessario. Se vi è un peggioramento o non vi è alcun miglioramento nonostante l’inizio dei corticosteroidi, la dose dei corticosteroidi deve essere aumentata ad una equivalente a 1-2 mg/kg/die di metilprednisolone e nivolumab o nivolumab in associazione ad ipilimumab deve essere interrotto permanentemente. L’infusione di OPDIVO non deve essere somministrata nella stessa linea endovenosa in concomitanza ad altre sostanze. p<0.0001. Lo studio KEYNOTE 001 utilizzando … La restante prole delle femmine trattate con nivolumab è sopravvissuta alla conclusione programmata senza segni clinici correlati al trattamento, alterazioni del normale sviluppo, effetti sul peso degli organi o alterazioni patologiche macroscopiche e microscopiche. L’età mediana era pari a. Il nivolumab, un inibitore di PD-1, ha re entemente rievuto l’approvazione da parte degli enti regolatori italiani (AIFA) ed è attualmente disponibile e rimborsato dal SSN italiano per il trattamento di seconda … sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V. Negli studi clinici non sono stati riportati casi di sovradosaggio. Questi cambiamenti non sono stati considerati clinicamente rilevanti. Il quarantadue percento dei pazienti aveva un melanoma con mutazione BRAF V600 positiva mentre il 45% dei pazienti era BRAF wild type ed il 13% dei pazienti aveva uno status BRAF non noto. I risultati di un’analisi post hoc multivariata hanno indicato che i pazienti trattati con nivolumab con fattori prognostici più sfavorevoli e/o maggiore aggressività della malattia associati ad una più bassa (ad es. In considerazione delle potenziali reazioni avverse quali affaticamento (vedere paragrafo 4.8), i pazienti devono essere avvertiti di usare cautela nella guida di veicoli e nell’uso di macchinari finché non siano sicuri che nivolumab non interferisca sfavorevolmente su queste loro capacità. I livelli di espressione tumorale del PD-L1 erano bilanciati tra i due gruppi di trattamento (nivolumab vs. terapia a scelta dello sperimentatore) ad ognuno dei livelli predefiniti di espressione tumorale del PD-L1 ≥ 1% (55% vs. 62%), ≥ 5% (34% vs. 43%), o ≥ 10% (27% vs. 34%). In questi studi non sono stati riportati casi di grado 5. La maggior parte dei casi sono stati di grado 1, riportati nel 20,1% (518/2578) dei pazienti. Figura 1: Curva di Kaplan-Meier per l’OS (CA209066). Tabella 9: Migliore risposta globale, tempo e durata della risposta (CA209037), Analisi aggiornata (follow-up di 24 mesi). (≥ 1/1.000, < 1/100); raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000), molto raro (< 1/10.000); non nota (non può essere definita sulla base dei dati post-commercializzazione disponibili). Malattia veno-occlusiva epatica si è verificata in un paziente, che è deceduto a causa di GVHD ed insufficienza multi-organo. Non sono state riportate endocrinopatie di grado 5. (26,45; N.A. (≥ 65 anni) ed i pazienti più giovani (< 65 anni). La durata mediana del tempo tra la diagnosi iniziale e la randomizzazione era di 0,4 anni sia nel gruppo nivolumab 3 mg/kg in associazione ad ipilimumab 1 mg/kg sia nel gruppo sunitinib. L’infusione di OPDIVO non deve essere somministrata per via endovenosa rapida o con iniezione in bolo. Un’ulteriore linea di trattamento con TKI era permessa per i pazienti con mutazione EGFR o translocazione ALK note. Le caratteristiche basali erano generalmente bilanciate tra i due gruppi. Deve essere usata cautela nel prendere in considerazione l’utilizzo di nivolumab in un paziente che abbia in precedenza riportato una reazione avversa cutanea severa o pericolosa per la vita durante un precedente trattamento con altri agenti anti-tumorali immuno-stimolanti. In modelli singenici murini, il blocco dell’attività del PD-1 ha portato ad una diminuzione della crescita del tumore. La maggioranza dei casi sono stati di grado 1 o 2, riportati rispettivamente nel 4,2% (107/2578) e nel 5,4% (139/2578) dei pazienti. Il tempo mediano all’insorgenza di queste endocrinopatie è stato di 1,9 mesi (range: 0,0-28,1). Un flaconcino da 4 mL contiene 40 mg di nivolumab. b le frequenze degli esami di laboratorio riflettono la proporzione di pazienti che hanno presentato un peggioramento dei parametri di laboratorio rispetto al basale. GVHD ad insorgenza rapida è stata riportata con l’uso di nivolumab prima e dopo HSCT allogenico (vedere paragrafo 4.4). Dei 1008 pazienti trattati, 103 (10%) avevano melanoma oculare/uveale, 66 (7%) avevano un performance status ECOG pari a 2, 165 (16%) avevano metastasi del SNC asintomatiche trattate o non trattate, 13 (1,3%) avevavo metastasi leptomeningee trattate, 25 (2%) avevano una malattia autoimmune e 84 (8%) avevano avuto eventi avversi immunocorrelati di grado 3-4 con una precedente terapia anti-CTLA-4. A questo segue poi una seconda fase nella quale nivolumab in monoterapia è somministrato per via endovenosa a 240 mg ogni 2 settimane oppure a 480 mg ogni 4 settimane, come presentato nella Tabella 2. I pazienti nel braccio di confronto hanno ricevuto ipilimumab 3 mg/kg e un placebo corrispondente a nivolumab per via endovenosa ogni 3 settimane per 4 dosi, seguito dal placebo ogni 2 settimane. h Evento successivo alla commercializzazione (vedere anche paragrafo. Il trattamento era continuato fino a che si osservava un beneficio clinico o fino a quando il trattamento non era più tollerato. Tasso PFS a 12 mesi e 95% IC: 42% (36; 47). La misura di esito di efficacia primaria era la OS. Nei pazienti trattati con nivolumab 1 mg/kg in associazione ad ipilimumab 3 mg/kg nel melanoma, l’incidenza di nefrite o disfunzione renale è stata del 5,1% (23/448). Il tempo mediano all’insorgenza è stato di 2,6 mesi (range: 0,25-20,6). Tabella 16: Risultati di efficacia (CA209057), Mediana (95% IC) mesi 12,19 (9,66; 14,98) 9,36 (8,05; 10,68), Mesi (intervallo) 17,15 (1,8-22,6+) 5,55 (1,2+-15,2+), Mesi (intervallo) 2,10 (1,2-8,6) 2,61 (1,4-6,3), Mesi (intervallo) 17,2 (1,8-33,7+) 5,6 (1,2, Tasso (95% IC) a 24 mesi 11,9 (8,3; 16,2) 1,0 (0,2; 3,3), Tasso (95% IC) a 60 mesi 14,0 (10,2; 18,3) 2,1 (0,9; 4,4), Mesi (intervallo) 17,2 (1,8-70,4+) 5,6 (0,0+; 33,4), Tasso (95% IC) a 60 mesi 7,5 (4,5; 11,4) Sono stati censurati tutti i pazienti che hanno avuto progressione o che sono stati persi al follow-up. Carcinoma squamoso della testa e del collo, La sicurezza e l’efficacia di nivolumab 3 mg/kg come agente singolo per il trattamento del SCCHN metastatico o ricorrente sono state valutate in uno studio di fase 3, randomizzato, in aperto. Nivolumab è un anticorpo monoclonale umano, pertanto non sono stati condotti studi di interazioni farmacocinetiche. Il trattamento oltre la progressione iniziale definita dallo sperimentatore in base ai RECIST versione 1.1 è stato permesso in pazienti che ricevevano nivolumab, se il paziente manifestava un beneficio clinico e tollerava il farmaco in studio, in base a quanto stabilito dallo sperimentatore. Figura 5: Sopravvivenza globale (CA209067) – Follow-up minimo di 36 mesi, – – -* Nivolumab+ipilimumab (eventi: 139/314), mediana e 95% IC: N.A. OPDIVO 10 mg/mL concentrato per soluzione per infusione. Non è raccomandato l’aumento graduale o la riduzione della dose. Data della prima autorizzazione: 19 giugno 2015 Data del rinnovo più recente: Documento messo a disposizione da A.I.FA. All’interno di ogni gruppo di frequenza le reazioni avverse sono presentate in ordine di gravità decrescente. Gli HR per l’OS per nivolumab vs. la chemioterapia erano 0,69 (95% IC: 0,49; 0,96) nei pazienti con espressione tumorale del PD-L1 ≥1% e 1,52 (95% IC: 0,89; 2,57) nei pazienti con espressione tumorale del PD-L1 <1%.